儿童单纯疱疹病毒性脑炎的诊疗进展
申桂芝王丽燕(综述节选)
单纯疱疹病毒性脑炎(herpessimplexvirusencephalitis，HSVE)，简称为单纯疱疹脑炎(herpessimplesxvirus，HSE)，是单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus，HSV)而至的一种急性中枢神经系统病毒感染性疾病，是散发性致命性脑炎最常见病因。HSV最常累及大脑颞叶、额叶和边缘系统，引发脑组织出血性坏死和(或)变态反应性脑伤害，故单纯疱疹病毒性脑炎又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。本文试对儿童HSE的诊断和医治进展进行综述。
1.流行病学
HSE呈全球散布，一年四季都可病发，无明显性别差异，任何年龄都可病发。国外HSE发病率为4～8/10万，得病率为10/10万；占已知病毒性脑炎的20%～68%。国内尚缺少准确的流行病学资料。
2.病发机制
儿童HSE是由于HSV直接侵犯了中枢神经系统，从而引发中枢神经系统受损相干的临床症状和体征。HSV是一种嗜神经DNA病毒，有两种血清型：即HSV-1和HSV-2。约25%的病例是由原发HSV感染而至，病发时可伴皮肤、黏膜疱疹，病毒经嗅球和嗅束直接侵入脑叶或口腔感染后病毒经三叉神经入脑而引发脑炎；约70%的HSV感染是藏匿性感染，起因于内源性HSV病毒的再激活，病发后一般不伴皮肤黏膜疱疹。在人类大约90%HSE由HSV-1引发，仅10%由HSV-2而至，多见于儿童，且HSV-2所引发的HSE主要产生在新生儿，是新生儿通过产道是时被HSV-2感染而至。
3.临床表现
①病毒感染潜伏期为2～21d，平均6d，先驱期常表现非特异性症状，如发热、咳嗽、全身不适等；多急性起病，体温可达39～40℃以上，少数患儿有口唇疱疹史，新生儿疱疹病毒性脑炎常有呼吸系统异常，肝功伤害及全血细胞数量异常等神经系统外表现。②由于脑组织炎症以额叶和颞叶伤害严重，患者初期出现精神症状为HSV脑炎的特点。临床常见症状包括头痛、呕吐、轻度意识障碍、人格改变和记忆丧失、偏瘫、偏盲、失语、共济失调、多动、脑膜刺激征等。约1/3患者出现全身性或部份性癫痫发作，病情在数日内快速进展，多有意识障碍，初期也可出现昏迷，重症者脑实质广泛坏死或脑水肿引发颅内压增高，脑疝构成而死亡。
4.辅助检查
4.1血常规
白细胞计数轻度升高。
4.2脑电图检查
常出现弥漫性高波幅慢波，以单或双侧颞、额区异常更明显，乃至可出现颞区尖波与棘波。有研究报导，延续脑电监测对单纯疱疹病毒性脑炎初期诊断具有一定的价值，并对其预后具有一定的预测价值。
影象学及长程EEG结果对急性重型单纯疱疹病毒性脑炎初期诊断具有非常重要的意义，昏迷患者的长程脑电监测中，局灶性的延续放电可将其与一般的脑病相鉴别，有助于病因的明确。结合脑脊液及血清学检查，脑电监测慢波背景下局限性的一侧痫样放电对单纯疱疹病毒性脑炎的初期具有高度的提示意义。
4.3神经影象学检查
①头颅CT检查：大约有50%HSE患者出现局灶性异常(单或双颞叶和额叶低密度灶)，若在低密度灶中出现高密度灶，提示有出血。HSE症状出现后最初4～5d，头颅CT检查可能是正常的。②头颅MRI检查：初期便可显示异常，优于CT，可作为HSE首选的检查方法，其典型表现为在颞叶内侧、额叶眶面、岛叶皮质和扣带回出现局灶性水肿，MRIT2加权像为高信号，在FLAIR相上更加明显。虽然90%的患者在1周内可以出现上述表现，但1周内MRI正常不能排除诊断。
4.4脑脊液(CSF)检查
①CSF常规CSF压力正常或轻度增高，重症者可明显增高；有核细胞数增多为(50～)×/L，可高达0×/L，淋巴细胞为主，可有红细胞增多，除外腰椎穿刺损伤则提示出血性坏死性脑炎；蛋白质呈轻、中度增高；糖和氯化物正常。少数患儿脑脊液检查可正常。CSF变化在恢复期可持续数周。②脑脊液免疫学检查：对诊断颇有意义，包括：ELISA法检测HSV抗原；检测HSV特异性IgM、IgG抗体，病程中有2次或2次以上抗体滴度呈4倍以上增加有确诊意义，神经症状出现30d内该抗体可持续存在。③CSF病原学检查：a.检测HSV特异性IgM、IgG抗体：采取Western印迹法、间接免疫荧光测定及ELISA法，采取双份血清和双份脑脊液做HSV-1抗体的动态视察，双份脑脊液抗体有增高趋势，滴度在1:80以上，病程中2次及2次以上抗体滴度呈4倍以上增加，血与脑脊液的抗体比值40，都可确诊。b.检测脑脊液中HSV-DNA：用PCR检测病毒DNA，可初期快速诊断，标本最好在2周内送检。
4.5脑活检
脑活检是诊断HSE的金标准。
4.6其他方法（略）
5诊断和鉴别诊断
5.1诊断可参考以下几项
①有口唇或生殖道疱疹病史[10]或此次病发有黏膜、皮肤疱疹；②起病急，病情重，临床征象符合脑炎表现；③脑实质伤害的表现(如意识障碍、精神症状、癫痫和肢体瘫痪)明显；④脑电图异常，特别额、颞叶有局灶性变化；⑤脑脊液中查不到细菌、真菌，常规及生化检查符合病毒性感染特点。如有大量红细胞则支持本病(需注意排除穿刺外伤)；⑥影象学显示额、颞叶局灶性出血性脑软化灶；⑦特异性抗病毒药物医治有效支持诊断。⑧双份血清、脑脊液标本发现HSV特异性抗体有显著变化趋势；⑨脑组织活检或病理发现组织细胞核内包涵体或原位杂交发现HSV病毒核酸；⑩脑脊液或的PCR检测发现该病毒DNA；脑组织或脑脊液标本中HSV分离、培养和鉴定。通常前6项改变便可诊断，后4项更支持。
5.2鉴别诊断
①化脓性脑炎：脑脊液混浊或呈脓性，白细胞(0～00)×/L，乃至更高，以中性粒细胞为主，糖和氯化物下降；且很快有脓肿构成。②急性脱髓鞘脑病：CT示大脑白质低密度阴影。③颅内肿瘤：HSE占位效应较轻，脑回普遍肿大，并不是肿瘤推压移位变形。④流行性乙型脑炎：是由乙型脑炎病毒引发的以脑实质炎症为主要病变的急性传染病。由蚊虫传播，主要产生在夏秋季，多限于10岁以下儿童，临床上以高热、意识障碍、抽搐、病理反射及脑膜刺激征实质病变，精神症状突出，智能障碍较明显，少数患者可有口唇疱疹为特点。血清和脑脊液中可检出乙脑抗体阳性。⑤急性播散性脑脊髓炎：多在感染或接种疫苗后急性起病，重症患者也有意识障碍和精神症状，头颅CT或(和)MRI正常或散在脑白质脱髓鞘病变。而HSE为脑史，一般不会出现脊髓伤害的体征。⑥其他病毒性脑炎如腮腺炎病毒性脑炎、麻疹病毒性脑炎、带状疱疹病毒性脑炎、肠道病毒性脑炎、巨细胞病毒性脑炎等，也可有发热、意识障碍、癫痫发作、局灶性脑伤害的症状与体征。其确诊有赖于病原学检查。
6.医治
初期诊断及初期医治是下降HSE病死率的关键，主要包括抗病毒医治，辅以免疫医治和对症支持医治。
6.1一般医治（略）
6.2对症支持医治（略）
6.3抗病毒医治
①阿昔洛韦：阿昔洛韦是一种强效、特异、耐受性好的鸟嘌呤衍生物，对HSV有强大的抑制作用，其血脑屏障透过率约为50%。其经常使用剂量为15～30mg/(kg?d)，分三次静脉滴注，每次给药时间＞1h，14～21d为1个疗程。阿昔洛韦的不良反应包括注射部位的炎症或静脉炎、荨麻疹、皮疹、震颤、肝酶轻度升高及1过性肾功伤害。出现肾功能伤害者须减量。近年来，HSE医治仍以阿昔洛韦抗病毒为主要医治手段。对临床疑诊又无条件作病原学检查的病例可用阿昔洛韦进行诊断性医治。近些年已发现对阿昔洛韦耐药的HSV株，这类患者可试用膦甲酸钠和西多福韦医治。②更昔洛韦：对阿昔洛韦耐药并有DNA聚合酶变改变的HSV突变株对更昔洛韦亦敏感。用量是5～10mg/(kg?d)，每12h一次，静脉滴注，疗程14～21d。主要不良反应是肾功能伤害和骨髓抑制(中性粒细胞、血小板减少)，并与剂量相干，停药后可恢复；中枢神经系统症状如精神异常、紧张、震颤等发生率约5%，偶有昏迷、抽搐等。有研究报导，依达拉奉联合更昔洛韦医治单纯疱疹病毒性脑炎可以提高临床疗效。③阿糖腺苷：易通过血脑屏障，主要抑制DNA聚合酶进而抑制病毒复制，具有抗HSV-1和HSV-2的作用。对免疫系统无抑制作用，故可用于有免疫缺点的患者。用量15mg/(kg?d)，疗程为10d，静脉滴注。不良反应有上消化道出血、胃肠道反应及皮疹。④膦甲酸钠：由于膦甲酸可选择性抑制病毒特异性DNA多聚酶和逆转录酶，不被病毒胸苷激酶磷酸化，故对阿昔洛韦耐药的HSV和VZV均有效。用法为0.18mg/(kg?d)，分3次静脉滴注，连用14d为1个疗程。其常见不良反应为消化道症状、转氨酶增高、贫血、血小板减少等，严重反应为可逆性的肾功能伤害。⑤解旋酶引发体抑制剂：是最近发现的一类新的化合物，体外实验证实其可以从不同机制抑制HSV，并且在动物实验中也确认其具有高效、低耐药性的特点性，成为最有希望的药物候选。
6.4免疫医治
①干扰素(IFN)：干扰素是细胞经病毒感染后产生的一组高活性糖蛋白，可引诱宿主细胞产生抗病毒蛋白，具有广谱抗病毒活性和免疫调节功能，而对宿主细胞伤害极小。干扰素的药理作用包括抑制病毒繁殖、免疫调节和抗肿瘤效应等。②转移因子：可使淋巴细胞致敏转化为免疫淋巴细胞。③免疫球蛋白：静脉大剂量免疫球蛋白医治HSE，可能与免疫抑制剂和免疫调节两重作用有关。每天0.3～0.4g/kg，连用5d。④甘露聚糖肽：是我国首创的生物反应修饰物，能增强状内皮细胞的吞噬功能，激活巨噬细胞和淋巴细胞，提升外周白细胞，增强机体抗病毒能力和抗应激能力。有研究报导，甘露聚糖肽通过提高单纯疱疹病毒性脑炎患者机体免疫功能，增强抗病毒能力，有助于患者神经功能的恢复，提高临床疗效。
6.5皮质类固醇激素
目前对皮质类固醇激素医治HSE尚有争议，有学着认为皮质类固醇激素具有一定的免疫抑制作用，会致使病毒的复制和散布。皮质类似物固醇激素能控制HSV炎性反应和脑水肿，减少炎性因子的释放，对病情危重，影象学提示出血性坏死灶，脑脊液细胞数明显增多、出现红细胞者可酌情使用。多采取初期、大剂量冲击、逐步减量的给药方法，病情重的患者减量要慢一些。目前经常使用的有地塞米松、甲基强的松龙和强的松。有研究显示，对HSE的医治，在初期、充足使用无环鸟苷抗病毒的基础上，联合运用甲泼尼龙和丙种球蛋白，可快速减轻脑水肿、下降颅内压、保护脑功能、控制临床症状、增进神经功能恢复，明显提高了抢救成功率及治愈率，且下降了合并症及后遗症的产生。
6.6抗菌医治
合并细菌或真菌感染时应根据药敏结果采取适当的抗生素或抗真菌医治。
6.7中医中药医治（略）
综上所述，对儿童HSE来讲，常缺少典型的临床表现，与其他病毒性脑炎不容易辨别，主要依托病原学诊断，且病死率较高，可达60%～80%，预后决定于疾病的严重程度和诊疗是不是及时。近年来，儿童HSE的诊疗虽已获得很大进展，但约10%患者可遗留瘫痪、智能下降等后遗症。
（文献来源《中国医药指南》年第12卷第26期：80～82）
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