【细菌性脑膜炎1——指南】IDSA细菌性
IDSA细菌性脑膜炎医治指南——美国感染性疾病协会（IDSA）制定，004年发表
目的
制定本指南的目的是为临床医师提供诊断和医治细菌性脑膜炎的建议。细菌性脑膜炎病人在病发的初始阶段，一般先在基层医疗单位或急诊科接受医治，通常在感染科医生、神经内科专家、神经外科专家的会诊指点下进行。与其它许多感染性疾病相比，细菌性脑膜炎的抗微生物医治的根据不是来源于依照随机前瞻双盲设计的临床实验，最早的医治根据多从实验动物感染模型取得。常常使用的实验动物模型是兔子，将其麻醉后置于实验台上，小脑延髓池穿刺以便取得CSF，先获得常规CSF标本，然后注入微生物。CSF标本要进行白细胞计数、生化检查、CSF抗菌药物浓度测定。同时研究：脑膜炎对药物穿透屏障的影响，药物在脓性CSF中的抗菌效果评价（以杀菌速率表示），药物在CSF中的药效学等。通过这些动物实验得到的结果，临床选用对细菌性脑膜炎有效的药物进行实验。
在本指南中，我们推荐了细菌性脑膜炎的诊断和医治方法。建议的分类和分级（强烈程度和可靠性）见表1。指南于004年5月发表。
表1IDSA-USPHSGS临床指南提供建议的分类和分级
分类与分级
定义
建议强烈程度
A
充分的证据支持采用此建议，此建议应当采用
B
相对充分的证据支持采用此建议，此建议通常应当采用
C
支持此建议的证据不很充分，此建议可视具体情况决定是不是采用，为非强制性的
D
相对充分的证据支持不可采用此建议，此建议通常不应当采用
E
充分的证据支持不可采用此建议，此建议不应当采用
根据的可靠性
Ⅰ
根据来源于1个以上设计严谨的随机对比实验
Ⅱ
根据来源于1个以上经过良好设计的临床实验，但实验不是按随机原则设计的；或来源于大样本或病例对比的分析研究（最好是多中心的）；或来源于多个时间段；或来源于结论明确的无对比实验
Ⅲ
权威专家的观点；以临床经验为基础；描写性研究或论文；专家委员会的报告
初始医治方法
对疑为急性细菌性脑膜炎的患者，初始处理措施包括对脑膜炎症状的尽早辨认、快速诊断和及时的抗菌医治和辅助医治。婴幼儿处理步骤见图1，成人处理步骤见图。
图1怀疑细菌性脑膜炎婴幼儿患者处理步骤
怀疑细菌性脑膜炎
↓是
是不是存在以下情况：免疫功能受损或受抑制；特定的CNS疾病史1；视盘水肿；或局部神经功能缺点；其它不能立即做腰穿的情况
↓否↓是
血培养和腰穿STAT3血培养STAT
↓↓
地塞米松4+经验抗菌医治56地塞米松4+经验抗菌医治5
│↓
│头部CT检查结果阴性
↓↓
CSF结果支持细菌性脑膜炎←——————做腰穿
↓是
继续医治
1.包括与CSF分流、脑积水、创伤等有关的疾病，神经外科术后并发症及各种占位性病变。
.Ⅵ或Ⅶ脑神经麻痹不是延迟腰穿的指征。
AT：立即，应紧急干预。
4.见下面细菌性脑膜炎婴幼儿患者辅助用地塞米松的推荐用法。
5.见表4。
6.获得CSF后应立即给予地塞米松和抗菌医治。
图怀疑细菌性脑膜炎成人患者处理步骤
怀疑细菌性脑膜炎
↓是
是不是存在以下情况：免疫受损或受抑制；CNS疾病史；新发癫痫；视盘水肿；意识改变；局部神经功能缺点1；其它不能立即做腰穿的情况
↓否↓是
血培养和腰穿STAT血培养STAT
↓↓
地塞米松+经验抗菌医治35地塞米松+经验抗菌医治3
│↓
│头部CT检查结果阴性
↓↓
CSF结果支持细菌性脑膜炎←——————做腰穿
↓是
CSF革兰染色阳性
↓否↓是
地塞米松+经验抗菌医治3地塞米松+针对性抗菌医治4
1.见表。
.见下面细菌性脑膜炎成人辅助用地塞米松的推荐用法。
3.见表4。
4.见表3。
F获得后应立即给予地塞米松和抗菌医治。
一旦怀疑是急性细菌性脑膜炎，必须及时采血送细菌培养，同时立即做腰穿，看CSF检查结果是不是支持临床诊断。部份病人，怀疑细菌性脑膜炎，但没法立即履行腰穿以帮助诊断（不能获得CSF），医生斟酌其临床症状与中枢神经系统器质性损伤或引发颅内压升高的其他缘由相干，因此下医嘱腰穿前先做头部CT检查。那些先做CT检查或因其它原因此推延腰穿的病人，可能会经过较长时间才能确诊细菌性脑膜炎并开始适当的医治。这些病人，在做腰穿前或送去做CT检查前，应先取血做细菌培养并立即给予抗菌药物和其它辅助医治。如果病人确切是急性细菌性脑膜炎，延误医治会使产生后遗症和死亡的可能性增加。经验抗菌医治可根据患者的年龄及其它各种易感因素选择。腰穿前给予抗菌医治使CSF细菌培养和革兰氏染色结果阳性率下降，但是医治前的血培养和CSF结果（如升高的白细胞数，下降的糖浓度，升高的蛋白浓度）将为诊断细菌性脑膜炎提供根据。当CSF检查进行后，如果CSF革兰染色为阳性，那末成年患者便可开始针对性抗感染医治。1月龄以上的细菌性脑膜炎患儿，在等待检验结果期间，可经验给予万古霉素联合头孢曲松或头孢噻肟；由于CSF革兰染色的结果有赖于看涂片的实验员的专业经验，有些专家也将这一方案用于成年细菌性脑膜炎患者的经验医治。CSF革兰染色结果阳性时可能需修改方案，在这类药物基础上联合其它药物，例如，CSF涂片发现革兰阴性杆菌时可联合氨苄西林。如果革兰染色结果是阴性的，则根据患者的年龄和易感因素选择给予经验抗菌医治。
对怀疑有细菌性脑膜炎的患者，哪些应先做头部CT检查再做腰穿？
颅内压升高的病人，腰穿的并发症从轻度不适到产生有生命危险的脑疝有很多种。腰穿术后，由于移走了部份CSF，腰部CSF压力一般都会有轻微、短暂的下落。有颅内占位性病变的患者，颅内压由上而下呈梯度下降，腰穿可使压力差加重并可突然引发脑疝。这类并发症的发生率还不清楚。过去的一项研究调查了19例颅内压升高患者腰穿后的结果，在腰穿后48h，1.%视盘水肿患者产生不良反应，1%无视盘水肿患者产生不良反应。把这些数据与一项418例视盘水肿患者的回顾分析研究结合起来，作者认为，腰穿后实际严重并发症的发生率远低于1.%。另个研究指出脑疝的发生率1%。另外，一项30例婴幼儿细菌性脑膜炎的研究发现，腰穿后8h内脑疝的发生率为6%。
最近一项301例成人细菌性脑膜炎患者的研究中，与头部CT检查结果异常相干的基本特征包括：年龄≥60岁，有中枢神经疾病史（如器质性病变、中风和局部感染等），免疫低下状态（如HIV感染或AIDS、免疫抑制剂医治或移植等），病发前1周内产生过癫痫，某种特定的中枢神经系统症状（如意识不正常、不能连续正确回答个问题或不能连续准确完成个指令、凝视麻痹、视野不正常、面瘫、上肢轻瘫、下肢轻瘫、语言不清）。35例病人做了CT检查，96例没有以上基本特征，其中93例CT检查结果正常，阴性预测值为97%。另3例病人，仅1例CT发现轻微器质病变，这3例均接受了腰穿，没有产生脑疝。这1调查结果还需在怀疑脑膜炎的不同人群中被证实。在这1调查结果基础上，成年患者若具有上述基本特征应当先做CT检查再做腰穿（表，B-Ⅱ）。另外，一些权威认为，那些有短暂的、阵挛性癫痫发作的病人，应在发作结束30分钟后再做腰穿，癫痫持续时间较长的患者则不能做腰穿，由于癫痫可能与短暂的颅内压升高有关。上述情况不适用于儿童，因细菌性脑膜炎患儿在入院前产生癫痫者将近30%。
表怀疑细菌性脑膜炎的成年患者哪些应先做CT检查再做腰穿
免疫低下
爱滋病，免疫抑制剂医治期间，器官移植后
中枢神经系统疾病史
器质性损伤，中风或局部感染
新近癫痫发作
1周内有发作，某些权威认为癫痫持续时间较长不能做腰穿，或癫痫发作后30分钟再做腰穿
视盘水肿
提示存在颅内压升高
意识不正常
局部神经缺点
包括凝视麻痹、视野不正常、面瘫、上肢轻瘫、下肢轻瘫等
哪些特定的CSF诊断实验可用于肯定细菌性脑膜炎致病菌？
细菌性脑膜炎的诊断依赖于腰穿后CSF的各项检查。开放的颅内压一般在00~500mm水柱之间，患急性细菌性脑膜炎的新生儿、婴幼儿和儿童则略低一些。CSF浑浊，与其含有WBC、RBC、细菌及（或）蛋白质相干。未经医治的细菌性脑膜炎患者，WBC计数升高，一般在1000~5000个/mm3范围内，有时这个范围可能更广（低于100或高于10000个/mm3）。细菌性脑膜炎患者的CSF中一般以嗜中性粒细胞为主，占80%~95%之间，急性细菌性脑膜炎病人中有不到10%的患者CSF中淋巴细胞为主（淋巴细胞或单核细胞50%）。大约50%~60%的病人CSF中糖浓度40mg/dl；年龄个月患儿，其CSF糖浓度与血糖浓度之比≤0.4，诊断细菌性脑膜炎的敏感性为80%，诊断特异性为98%。由于新生儿期CSF糖浓度与血糖浓度比值较高，因此在这组人群中比率≤0.6时定为异常。几近所有细菌性脑膜炎患者CSF蛋白浓度都是升高的。未给予抗菌医治的患者其CSF细菌培养结果阳性率为70%~85%，培养鉴定致病菌常需48小时。因此，可以斟酌其它快速诊断致病菌的检测方法。
革兰氏染色CSF革兰氏染色是一种快速、准确鉴别致病菌的方法。社区获得性脑膜炎患者检出致病菌阳性率为60%~90%，特异性为≥97%。细菌革兰氏染色的检出与CSF中细菌浓度有关，当浓度≤103菌落构成单元（CFU）/ml时革兰氏染色阳性率为5%，当浓度为103~105CFU/ml时革兰氏染色阳性率为60%，当浓度≥105CFU/ml时革兰氏染色阳性率为97%。通过细菌离心技术，革兰氏染色细菌发现率可增高近百倍。革兰氏染色细菌的检出率还与致病菌种属有关：肺炎链球菌阳性率90%，流感嗜血杆菌阳性率86%，脑膜炎奈瑟菌阳性率75%，革兰阴性杆菌阳性率50%，单核细菌增多性李斯德菌阳性率约为1/3。有时CSF革兰氏染色出现假阳性结果，缘由可能是检验技师判断毛病、试剂污染或腰穿时使用了咬合针（里面有被细菌污染的皮肤碎屑）。但整体来说，这种方法用于诊断细菌性脑膜炎时快速、价格不贵且有很高的特异性。但是，对已使用了抗菌药的患者，革兰氏染色的阳性率不到0%。我们推荐，怀疑患者是细菌性脑膜炎时均做CSF革兰氏染色（A-Ⅲ）。
略去1页。
辨别细菌或病毒感染的实验室检查？
一些病人，其CSF生化结果提示细菌性脑膜炎，但其CSF革兰氏染色和细菌培养均为阴性，没有其它实验能肯定细菌性脑膜炎的诊断。如果将各种实验结果综合分析，有助于判断细菌性脑膜炎还是病毒性脑膜炎。在一项4例急性细菌性脑膜炎或病毒性脑膜炎分析研究中，当CSF糖浓度＜34mg/dl，与血糖之比＜0.3，CSF蛋白浓度＞0mg/dl，白细胞计数＞000个/mm3或中性粒细胞＞1180个/mm3时，细菌性脑膜炎比病毒性脑膜炎的可能性更大，有≥99%的肯定性。另外一项成人细菌性脑膜炎或病毒性脑膜炎的回顾性研究证实了这1结果，但其临床实用性有待更多的根据。这些标准不能作为决定脑膜炎患者是不是给予抗菌医治的根据，还需进行其它对诊断有帮助的实验检查。
略去一页。
对怀疑细菌性脑膜炎的患者甚么时间开始给予抗菌医治？
关于细菌性脑膜炎患者抗菌药物的运用时间与临床预后的关系，没有前瞻性临床研究。现有研究只视察了抗菌药物运用前症状的持续时间与预后的关系，视察指标不是脑膜炎的持续时间。依托目前临床研究成果，致病菌侵入中枢神经系统引发感染的时间还不能准确肯定。许多医生凭直觉认为，患者细菌性脑膜炎的症状持续时间越长，预后不良的可能性越大，虽然没有可靠资料证实1想法。一些研究结果表明，不良预后与开始抗菌医治前CSF中存在大量抗原或大量微生物有关，给予抗菌医治4小时后CSF中细菌仍未清除是产生神经系统后遗症的一个高危因素。延误抗菌医治可能与临床转归差有直接关系，在此基础上，如果医生对细菌性脑膜炎患者未能及时诊治，可认为医生医治失当。
伦理不允许在临床研究中设计这样的实验——故意延误患者的抗菌医治而评估其预后。对细菌性脑膜炎诊治中的延误是不是影响患者预后的问题，有几篇文章综述了已发表的可用文献。一篇综述调查了项研究共4707例患者，它认为，开始抗菌医治前症状持续时间与后来发展的后遗症是有关系的。这些研究或多或少都有些不完善，包括患者人口数据、研究对象数量、致病微生物、随访时间等。而且，相干的资料常常是不连续的，不是所有的研究都设计严谨。这篇综述的作者建议，如果临床表现为非特异性疾病（如症状表现不明确），短时间延迟（＜3~5d＝抗菌医治并不会使患者产生后遗症或死亡的危险增加。如果是爆发性脑膜炎，延误抗菌医治仿佛也与临床预后无关。那些有明确的脑膜炎病史的患者，延误医治使严重后遗症危险明显增加。后来发表的一篇综述分析了7项研究（包括前一篇综述中的许多研究），截止到1995年8月总计5585例患者，仅0%的研究中特别明确了相干“症状”，但不能肯定这些“症状”是不是表示“脑膜炎前期”或预示细菌侵入中枢神经系统。作者认为，由于细菌性脑膜炎没有特异性的临床特点，回顾患者的疾病进程和症状变化只是疾病的外在表现，而不能肯定致病菌侵入中枢神经系统的时间。
许多回顾性研究对此也进行了分析。其中一项研究分析了英国305例住院细菌性脑膜炎患者，其中53例（17.4%）入院前就接受了抗菌医治，在这53例患者中，仅1例死亡（1.9%）；另5例入院前未用抗菌医治的患者中，有30例（1%）死亡，二者比较差异明显。这1结果使得英国感染病学会推荐：对所有怀疑细菌性脑膜炎的成年患者，接诊后（包括紧急转院前）应立即静脉给予适当的抗感染药物。另外一项新近的研究分析了美国69例社区获得性细菌性脑膜炎成年患者，总结出3条与不良转归有关的基本临床特点：低血压，意识改变，癫痫发作。在此基础上，将患者的转归分为3个等级：低级、中级和高危级，用这3个因夙来预测临床转归。结果证明，患者到急诊后如果延误抗菌医治，与不良预后有直接关系，患者病情加重，其预后也较差。这些资料表明，给予抗菌医治阻挠病情进一步恶化可改良预后。
对怀疑或已证实的细菌性脑膜炎患者，甚么时机给予抗菌医治呢？关键在于在患者临床症状恶化到非常严重的程度之前给予抗菌医治，否则，即便患者得到了适当的抗菌医治也很难完全康复。但是，细菌性脑膜炎的预后与多种因素有关，不总是与症状持续时间有关。有些患者在入院几小时内即确诊和医治，但也会有后遗症，而有些患者症状延续了几天，但无明显后遗症。但是，我们不能肯定病情何时会发展到比较严重的程度。一旦怀疑或确诊为细菌性脑膜炎，应尽量快的给予抗菌医治。患者有细菌性脑膜炎症状时，应在入院前就给予抗菌药物医治。最近的项回顾性研究支持了这1观念。一项研究证实了初期给予抗菌医治可下降死亡率，另外一项显示当患者的意识恶化程度未到格拉斯昏迷评分10级以下而及时得到抗菌医治，在神经病学医治结果和存活方面都有受益。但所有这些资料还不能明确从医生接诊患者开始到给予第一剂抗菌药的最短间隔（C-Ⅲ）。整体来说，细菌性脑膜炎是神经病学急症，一旦诊断斟酌是这类疾病，应尽早给予适当的医治。
怀疑或已证实细菌性脑膜炎时，抗菌药物的选择
一旦CSF检查结果支持细菌性脑膜炎，就应开始抗菌医治。CSF革兰染色肯定出致病菌后，给予针对性抗菌医治（见表3）。如前所述，万古霉素联合头孢曲松或头孢噻肟的经验医治，常用于疑为细菌性脑膜炎的婴幼儿患者，也有些专家推荐用于成人。当腰穿延迟时（如送去做头部CT的患者），或当革兰氏染色阴性时，给予经验抗菌医治。不论是针对性医治还是经验医治，当前病原菌对抗菌药物的敏感性为选择用药的重要根据。开始医治前，必须斟酌细菌的耐药的问题。针对性抗菌药物和剂量分别见表5和表6。
表3成年患者通过革兰氏染色肯定可能致病菌后，推荐抗菌医治方法
致病菌
推荐医治
备选医治
肺炎链球菌
万古霉素+3代头孢1、
美洛培南（C-Ⅲ）、氟喹诺酮类3（B-Ⅱ）
脑膜炎奈瑟菌
3代头孢1
青霉素、氨苄西林、氯霉素、氟喹诺酮类、氨曲南
单核细菌增多性李斯德菌
氨苄西林4或青霉素4
复方新诺明、美洛培南（B-Ⅲ）
无乳链球菌
氨苄西林4或青霉素4
3代头孢1（B-Ⅲ）
流感嗜血杆菌
3代头孢1（A-Ⅰ）
氯霉素、头孢吡肟（A-Ⅰ）、美洛培南（A-Ⅰ）、氟喹诺酮类
大肠杆菌
3代头孢1（A-Ⅱ）
头孢吡肟、美洛培南、氨曲南、氟喹诺酮类、复方新诺明
注：除特殊注明外，所有建议都是A-Ⅲ级。儿童患者当致病菌为单核细胞增多性李斯德菌时，在标准医治方法（头孢曲松或头孢噻肟联合万古霉素）的基础上再联合氨苄西林，如果是革兰阴性杆菌感染则斟酌联用氨基糖苷类。
1.头孢曲松或头孢噻肟；
.如果运用了地塞米松，一些专家认为应当加用利福平；
3.加替沙星或莫西沙星；
4.应斟酌联合氨基糖苷类。
表4不同年龄和易感因素的化脓性脑膜炎经验抗菌医治（A-Ⅲ）
易感因素
常见致病菌
推荐抗菌医治
年龄
＜1个月
无乳链球菌、大肠杆菌、单核细胞增多性李斯德菌、克雷伯菌属
氨苄西林联合头孢噻肟；
氨苄西林联合氨基糖苷类
1～3个月
肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、无乳链球菌、嗜血流感杆菌、大肠杆菌
万古霉素联合3代头孢1、
～50岁
脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌
万古霉素联合3代头孢1、
＞50岁
肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、单核细菌增多性李斯德菌、需氧革兰阴性杆菌
万古霉素联合氨苄西林联合3代头孢1、
脑外伤
颅底骨折
肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A群β溶血性链球菌
万古霉素联合3代头孢1、
开放性脑外伤
金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（特别表皮葡萄球菌）、需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）
万古霉素联合头孢吡肟；
万古霉素联合头孢他啶；
万古霉素联合美洛培南
神经外科术后
需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（特别表皮葡萄球菌）
万古霉素联合头孢吡肟；
万古霉素联合头孢他啶；
万古霉素联合美洛培南
脑脊液分流术后
凝固酶阴性葡萄球菌（特别表皮葡萄球菌）、金黄色葡萄球菌、需氧革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）、痤疮丙酸杆菌
万古霉素联合头孢吡肟3；
万古霉素联合头孢他啶3；
万古霉素联合美洛培南3
注：
1.头孢曲松或头孢噻肟；
.某些专家在运用地塞米松的同时加用利福平；
3.对婴幼儿，万古霉素可以单独运用，除非革兰氏染色显示存在革兰阴性杆菌。
表5在细菌培养和药敏结果基础上，细菌性脑膜炎的针对性抗菌医治
细菌及药敏
标准医治
备选医治
肺炎链球菌
青霉素MIC＜0.1ug/ml
青霉素或氨苄西林
3代头孢1，氯霉素
青霉素MIC0.1～1.0ug/ml
3代头孢1
头孢吡肟（B-Ⅱ），美洛培南（B-Ⅱ）
青霉素MIC≥.0ug/ml
万古霉素+3代头孢1、3
氟喹诺酮类4（B-Ⅱ）
头孢噻肟或头孢曲松MIC≥1.0ug/ml
万古霉素+3代头孢1、3
氟喹诺酮类4（B-Ⅱ）
脑膜炎奈瑟菌
青霉素MIC＜0.1ug/ml
青霉素或氨苄西林
3代头孢1，氯霉素
青霉素MIC0.1～1.0ug/ml
3代头孢1
氯霉素，氟喹诺酮类，美洛培南
单核细胞增多性李斯德菌
氨苄西林或青霉素5
复方新诺明，美洛培南（B-Ⅲ）
无乳链球菌
氨苄西林或青霉素5
3代头孢1（B-Ⅲ）
大肠杆菌或其它肠杆菌科细菌7
3代头孢（A-Ⅱ）
氨曲南，氟喹诺酮类，美洛培南，复方新诺明，氨苄西林
铜绿假单胞菌7
头孢吡肟5或头孢他啶5（A-Ⅱ）
氨曲南5，环丙沙星5，美洛培南5
流感嗜血杆菌
不产β-内酰胺酶株
氨苄西林
3代头孢1，头孢吡肟，氯霉素，氟喹诺酮类
产β-内酰胺酶株
3代头孢（A-Ⅰ）
头孢吡肟（A-Ⅰ），氯霉素，氟喹诺酮类
金黄色葡萄球菌
甲氧西林敏感株
奈夫西林或苯唑西林
万古霉素，美洛培南（B-Ⅲ）
耐甲氧西林株
万古霉素6
复方新诺明，利奈唑胺（B-Ⅲ）
表皮葡萄球菌
万古霉素6
利奈唑胺（B-Ⅲ）
肠球菌属
对氨苄西林敏感
氨苄西林+庆大霉素
对氨苄西林耐药
万古霉素+庆大霉素
对氨苄西林和万古霉素耐药
利奈唑胺（B-Ⅲ）
注：除特殊注明外，所有建议均为A-Ⅲ级。
1.头孢曲松或头孢噻肟；
.对头孢曲松或头孢噻肟敏感株；
3.当头孢曲松MIC值＞ug/ml时斟酌联合利福平；
4.加替沙星或莫西沙星；
5.应斟酌联合氨基糖苷类；
6.斟酌联合利福平；
7.特异性抗菌药物的选择必须以体外药敏实验结果为指点。
表6细菌性脑膜炎患者抗菌医治推荐剂量
抗菌药物
一日总量（给药间隔）
新生儿，按天计算
婴幼儿
成人
0～71
8～81
阿米卡星
15～0mg/kg(1)
30mg/kg(8)
0～30mg/kg(8)
15mg/kg(8)
氨苄西林
150mg/kg(8)
00mg/kg(6～8)
300mg/kg(6)
1g(4)
氨曲南
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6～8g(6～8)
头孢吡肟
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150mg/kg(8)
6g(8)
头孢噻肟
100～150mg/kg（8～1）
150～00mg/kg(6～8)
5～300mg/kg(6～8)
8～1g(4～6)
头孢他啶
100～150mg/kg(8～1)
150mg/kg(6～8)
150mg/kg(8)
6g(8)
头孢曲松
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80～100mg/kg(1～4)
4g(1～4)
氯霉素
5mg/kg(4)
50mg/kg(1～4)
75～100mg/kg(6)
4～6g(6)3
环丙沙星
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800～100mg(8～1)
加替沙星
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400mg(4)4
庆大霉素
5mg/kg(1)
7.5mg/kg(8)
7.5mg/kg(8)
5mg/kg(8)
美洛培南
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10mg/kg(8)
6g(8)
莫西沙星
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400mg(4)4
奈夫西林
75mg/kg(8～1)
100～150mg/kg(6～8)
00mg/kg(6)
9～1g(4)
苯唑西林
75mg/kg(8～1)
100～150mg/kg(6～8)
00mg/kg(6)
9～1g(4)
青霉素
0.15mU/kg(8～1)
～8)
0.3mU/kg(4～6)
4mU(4)
利福平
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10～0mg/kg(1)
10～0mg/kg(1～4)
600mg(4)
妥布霉素
5mg/kg(1)
7.5mg/kg(8)
7.5mg/kg(8)
5mg/kg(8)
复方新诺明6
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10～0mg/kg(6～1)
10～0mg/kg(6～1)
万古霉素7
0～30mg/kg(8～1)
30～45mg/kg(6～8)
60mg/kg(6)
30～45mg/kg(8～1)
注：1.极低体重（＜000g）新生儿建议给药方法为小剂量、长间隔；
.需监测血清药物峰浓度、谷浓度；
3.肺炎球菌脑膜炎推荐用更大剂量；
4.医治细菌性脑膜炎的最好剂量还没有资料；
5.逐日最高剂量600mg；
6.剂量按甲氧苄啶计算；
7.保持血清药物谷浓度为15～0ug/ml。
细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松医治有何意义？
某些怀疑或证实细菌性脑膜炎的患者，应斟酌辅以地塞米松医治。其初期根据来源于动物感染模型，实验表明细菌性脑膜炎病发进程中，蛛膜下腔的炎症反应是致使损伤和死亡的主要因素。炎症反应的减弱可有效改良细菌性脑膜炎患者病理生理学改变，例如通过炎症细胞因子介导的脑水肿、颅内压升高、脑血流减少、脑血管炎和神经伤害等。
在这些实验基础上，展开了许多临床试验来评估细菌性脑膜炎患者辅以地塞米松医治的有效性。实验在以下几方面存在差异：1.不是所有实验都有安慰剂对比；.运用了不同的抗菌药（有些不适用于医治细菌性脑膜炎）；3.地塞米松与第一剂抗菌药给药间隔不同；4.患者病情的严重程度不同。为慎重起见，根据患者年龄对这些资料进行分析。
新生儿仅1篇已发表的实验评估了地塞米松对新生儿细菌性脑膜炎的作用。这个随机的（但不是安慰剂对比的）实验对象是5例足月新生儿，在运用第一剂抗菌药物前10～15分钟给予地塞米松。医治组死亡率为%，对比组为8%（P=0.87）。在以后的年随访检查中，地塞米松医治组出现中枢后遗症为30%，对比组为39%。这项研究范围小且说服力不足。目前，新生儿细菌性脑膜炎是不是运用地塞米松的资料尚不充分。（C-Ⅰ）
婴幼儿评估地塞米松医治婴幼儿细菌性脑膜炎疗效的临床试验有15篇发表。其中3篇是回顾性研究。其余的为随机前瞻性实验，除1例外都是安慰剂对比的。
一项运用META分析法的临床研究分析了1988～1996年间发表的研究文章，研究认为，在抗菌医治开始前或同时给予地塞米松（0.15mg/kg，q6h，～4d），对小儿b型流感嗜血杆菌脑膜炎有肯定疗效，对小儿肺炎链球菌脑膜炎可能有效。突出疗效是保护患者的听力。b型流感嗜血杆菌引发的脑膜炎，运用地塞米松可明显减少听力伤害。而对肺炎链球菌脑膜炎，地塞米松初期运用仅提示可一定程度上预防听力严重丧失。
继这一研究后，又有两项补充研究结果被发表。一篇为回顾性研究，研究对象为肺炎链球菌脑膜炎幼儿患者，结果显示地塞米松组中、重度听力丧失发生率较对比组高，发生率分别为46%、3%，其他神经功能损伤者亦较对比组多，发生率分别为55%、33%。但是，地塞米松组中较多患者需要行气管插管和机械通气，而且开始医治时CSF葡萄糖浓度较对比组低。另外，文献没有提供和比较两组患儿抗菌药物的详细资料，地塞米松运用时间也比其他研究晚一些（如，在第1剂抗菌药运用后60分钟内给予地塞米松）。因此，在诸多因素影响下，疗效不如预期理想。在马拉维进行的一项随机对比双盲实验中，实验组和对比组患儿总死亡率（31%对31%，P=0.93）和远期后遗症发生率（8%对8%，P=0.97）无显著差异。但是，两组患儿都有与营养不良及爱滋病有关的严重疾病，且不能及时就诊，致使死亡率和远期后遗症发生率均高。地塞米松不能逆转已产生的中枢神经系统伤害，例如救治时即已表现出来的脑水肿、颅内压升高、神经损伤等。1/3患儿入院前即接受了抗菌医治，超过30%患儿因临床效果不好或清除细菌慢而选用了二线抗菌药。
虽然已发表的实验结果各不相同，笔者强烈建议B型流感嗜血杆菌脑膜炎患儿运用地塞米松（A-Ⅰ）。地塞米松应在给抗菌药前10～0分钟运用，或最少同时运用，用量为0.15mg/kg，q6h，～4d。对已运用抗菌药的患儿则没必要给予地塞米松，由于此时用药未必能改良预后（A-1）。肺炎球菌脑膜炎患儿，是不是使用地塞米松尚有争议。美国儿科学会感染疾病委员会003发表的报告中关于肺炎链球菌脑膜炎使用皮质类固醇是这样说的：“6周以上的患儿，权衡利弊后可以斟酌使用地塞米松。专家对肺炎球菌脑膜炎使用皮质类固醇意见不同，能证明患儿受益的资料尚不充分。”自从推荐使用7-价肺炎链球菌结合疫苗后，产生肺炎球菌脑膜炎的儿童显著减少，在美国展开的进一步随机实验也未必能终究肯定地塞米松的功效。
成人已有5项关于成人使用地塞米松效果的实验发表。其中3项是随机的、安慰剂对比的，1项是随机但无安慰剂对比，1项为开放性研究。其中4项实验结果不能使人佩服，因此不能据此制定推荐成人使用地塞米松方法。但是，最近发表的一项回顾性的、随机的、安慰剂对比的、双盲的、多中心的实验提供了成人细菌性脑膜炎患者运用地塞米松的重要数据。总计301例成年患者（年龄≥17）随机接受地塞松（10mg，q6h，4d）或安慰剂，在第1次抗菌药运用前15～0分钟给予。8周后，地塞米松组后遗症（15%对5%，P=0.03）和死亡（7%对15%，P=0.04）的百分率显著较低。肺炎球菌脑膜炎患者中，使用地塞米松的患者受益是明显的，后遗症（6%对5%，P=0.006）和死亡（14%对34%，P=0.0）的百分率较低。其它致病菌的脑膜炎亚群则没有这种情况，而且病例数也很少。在所有患者中，地塞米松在按格拉斯评分为中至重度疾病患者中显示有更大好处。
在以上资料基础上，我们推荐怀疑或证实有肺炎球菌脑膜炎的成年患者应使用地塞米松（0.15mg/kg，q6h，～4d，在抗菌药第1次给药前10～0分钟用药，或最少同时运用）（A-1）。一些专家仅推荐中、重度患者（格拉斯评分≤11）使用地塞米松。但是，我们认为怀疑或已证实为肺炎球菌脑膜炎的成年患者都应在开始医治时给予地塞米松，由于对疾病的评估会延误适当医治的时机。当CSF革兰染色显示有革兰阳性链球菌，或血或CSF的细菌培养结果为肺炎球菌时，才继续运用地塞米松。已接受抗菌医治的成年患者则没必要再用地塞米松，由于此时运用地塞米松未必改良预后。其它致病菌引发的脑膜炎是不是使用地塞米松的资料尚不充分。有些权威建议所有成年患者均在开始医治时使用地塞米松，缘由是脑膜炎致病菌总是不能及时肯定。
肺炎球菌脑膜炎虽然临床实验已证实成人和儿童细菌性脑膜炎使用地塞米松均有益，人们愈来愈关心的是，如果是对青霉素或头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌引发的脑膜炎，运用地塞米松是不是有害？这些患者需要用万古霉素医治，而地塞米松减轻炎症反应的同时会减少万古霉素穿透CSF的量，延误CSF中细菌的清除。这1发现已在耐药肺炎链球菌脑膜炎动物模型中视察到了，加大万古霉素用量可抵消皮质类固醇减少万古霉素穿透CSF的作用。在一项小规模的对细菌性脑膜炎患儿的研究中，与既往实验数据相比，使用地塞米松未减少万古霉素CSF浓度。这项实验并未视察耐药致病菌运用地塞米松后预后如何。在上面援用的成人研究中，108例CSF中培养出肺炎链球菌的患者只有7%进行了体外药敏实验，均对青霉素敏感，这在美国和世界其它国家是不常见的。如果能评估地塞米松对高度耐药的肺炎链球菌脑膜炎的作用是最理想的，但作为临床实验找到足够的病例是困难的，以后几年这个问题未必能有确切的答案。我们推荐所有肺炎链球菌脑膜炎患者均使用地塞米松，即便是以后发现致病菌对青霉素和头孢菌素高度耐药（B-Ⅲ）。肯定地塞米松是不是与不良预后有关，关键在于仔细视察和随访。关于耐药肺炎链球菌引发的脑膜炎的预后，个案报导可帮助肯定地塞米松是不是有害。另外，怀疑肺炎链球菌脑膜炎的患者运用了地塞米松，在等待细菌培养和药敏结果时，可经验运用万古霉素联合3代头孢再联用利福平（B-Ⅲ）。
当细菌性脑膜炎致病菌肯定后，应选用哪些针对性抗菌药？
当得到细菌培养和药敏结果后，抗菌医治应适当修订。我们根据致病微生物推荐的选药品种见表5，婴儿、儿童及成人抗菌药物推荐剂量见表6。细菌性脑膜炎患者运用针对性抗菌药物医治没有安慰剂对比实验。青霉素和磺胺曾是标准医治药物，但是随着细菌对这些药物的广泛耐药，需要考察新的药物。针对性抗菌药物的选择应在体外药敏结果及脑膜炎症时进入CSF的量（不论是动物实验模型还是从患者身上搜集的资料）的基础上肯定。临床试验常常把新药同那些曾被定为标准医治的药物做比较，虽然这些所谓的标准医治并未在患者中展开广泛研究。下面将回顾这些抗菌药物，评估它们在医治细菌性脑膜炎中的作用并提出我们的建议。
头孢菌素类三代头孢菌素可有效医治细菌性脑膜。B型流感嗜血杆菌脑膜炎患者中，产β内酰胺酶菌株的出现和对氯霉素耐药的加重，在等待体外药敏实验结果时，推荐使用3代头孢菌素作为流感嗜血杆菌脑膜炎的经验医治药物。临床试验中发现，3代头孢比氯霉素和头孢呋辛疗效更好，并推荐用于医治儿童细菌性脑膜炎（A-1）。对肺炎球菌和脑膜炎奈瑟菌脑膜炎，如果是对青霉素不敏感的菌株（MIC≥0.1ug/ml），也推荐用三代头孢医治。
3代头孢菌素用于医治需氧革兰阴性杆菌（如大肠埃希菌或克雷伯菌属）引发的脑膜炎也很有效，有报导治愈率为78%～94%，与此比较的是之前的医治方法死亡率为40%～90%，其经常使用药物包括氨基糖苷类，联合或不联合氯霉素。由于革兰阴性杆菌对氨基糖苷类的耐药趋势上升，尤其是住院患者，因此体外药敏实验结果是指点抗菌医治的关键根据。头孢他啶在几项铜绿假单胞菌脑膜炎研究中显示有效（A-Ⅱ）。4代头孢菌素——头孢吡肟医治婴幼儿和小儿脑膜炎，与头孢噻肟相比具有相同的疗效和安全性。对肠杆菌属细菌和铜绿假单胞菌，头孢吡肟比3代头孢体外活性更强，临床用于医治这些细菌引发的脑膜炎已获得成功，是医治细菌性脑膜炎有效的药物。
万古霉素有人评估过万古霉素用于医治耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎的疗效。一项致病菌均为对青霉素中敏的肺炎链球菌脑膜炎研究中，用万古霉素医治后有4例失败。但是在这项研究中万古霉素的用量（15mg/kg/d）低于标准推荐用量。在此项研究中，其它14例用头孢曲松医治者无一失败。同时运用地塞米松使炎症反应减轻，从而使万古霉素进入CSF的量减少，可能与医治效果差有关。在这些结果的基础上，如果致病菌对其它药物敏感（如青霉素、头孢菌素等），则不推荐运用万古霉素。即便对青霉素和头孢菌素高度耐药的细菌，运用万古霉素时要联合一个3代头孢，不能单独运用万古霉素。用万古霉素医治细菌性脑膜炎时，血浆谷浓度应保持在15～0ng/ml。如果静脉给药效果不好，可斟酌使用万古霉素鞘内注射。
利福平利福平有很好的CSF穿透性，体外对多种脑膜炎致病菌有活性，使其成为医治细菌性脑膜炎的一个重要选择。但是，利福平单独运用时会很快产生耐药性，因此必须和其它抗菌药联合运用。目前，运用利福平医治细菌性脑膜炎的临床资料很少，但一些权威会运用利福平联合3代头孢，±万古霉素，来医治对青霉素或头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌脑膜炎。只有当运用其它抗菌药临床效果不好或杀菌速度慢，而且致病菌对利福平敏感时，才联合利福平。CSF分流术后葡萄球菌感染患者可使用万古霉素联合利福平，尤其是不能拔管的患者。
碳青霉烯类人们研究了两种碳青霉烯类药物在细菌性脑膜炎患者中的运用。亚胺培南成功治愈例由对青霉素和头孢菌素耐药的肺炎链球菌引发的脑膜炎患者和1例不动杆菌属细菌引发的脑膜炎，但它可引发癫痫（在一项小儿细菌性脑膜炎研究中癫痫发生率为33%），因此有人反对用他医治细菌性脑膜炎。与亚胺培南相比，美洛培南体外抗菌谱广，并且较少引发癫痫，在小儿和成年细菌性脑膜炎患者中的运用已进行了研究。在这些研究中，美洛培南的临床效果和预后显示与头孢噻肟或头孢曲松类似，推荐可作为后者的替换药物医治细菌性脑膜炎。美洛培南曾成功治愈对青霉素和头孢菌素高耐的肺炎链球菌脑膜炎（D-Ⅱ）。但最近一项研究发现，0株对头孢噻肟耐药的肺炎链球菌，其中4株对美洛培南中敏，13株耐药，建议不要使用本品医治对青霉素、头孢菌素高度耐药的肺炎链球菌引发的脑膜炎。（D-Ⅱ）美洛培南可用于医治对标准医治药物耐药的革兰阴性杆菌脑膜炎，对产超广谱β内酰胺酶的革兰阴性杆菌和高产β内酰胺酶的细菌（如肠杆菌属、枸橼酸杆菌属或沙雷菌属）引发的脑膜炎，最好使用包括美洛培南的联合方案。（A-Ⅲ）
氟喹诺酮类此类药物（尤其是环丙沙星）曾成功治愈革兰阴性杆菌脑膜炎。在有限的文献资料中，这些药物仅用于多重耐药的革兰阴性杆菌脑膜炎，或标准医治药物无效或患者不能耐受时。新的氟喹诺酮类药（如曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星）提高了对肺炎链球菌的体外抗菌活性，也进行了肺炎球菌脑膜炎实验动物模型研究。一项多中心、随机小儿细菌性脑膜炎（7%患儿致病菌是肺炎球菌）研究把曲伐沙星与头孢曲松进行比较，同时±万古霉素，从细菌清除率到治愈率，整体疗效上两组类似。虽然曲伐沙星因其肝毒性已停用，但实验提示新喹诺酮类药物可能用于医治细菌性脑膜炎。另外一些实验正在进行中，在等待结果出来前，这些药物（如加替沙星或莫西沙星）只能做为细菌性脑膜炎的替换医治药物。因此类药物在新生儿和小儿中没有研究，仅当患儿对标准医治无效时可斟酌运用。
CSF分流术后继发细菌性脑膜炎，是不是需要脑室内注射给药？
CSF分流术后感染的医治方法报导了很多种，但还没有一项随机、回顾性研究。CSF分流术后感染的抗菌医治原则一般与医治急性细菌性脑膜炎是一样的。但是，对分流术后感染难于彻底清除或不宜拔管的患者，有必要通过脑室穿刺或分流器储液池直接把抗菌药注入脑室。美国食品药品监管局未批准任何抗菌药物用于脑室内注射，适应症也没法确切定义。脑室内注射抗菌药经验使用剂量见表7，剂量和给药间隔根据药物CSF浓度调剂。第1剂脑室内注射给药后，第剂的用量可通过计算“抑菌系数”来肯定。在第二次脑室内注射给药前，取CSF测定药物谷浓度。“抑菌系数”即CSF中药物谷浓度与致病菌对此药物的MIC值的比值。为保障细菌清除，抑菌系数应超过10～0。虽然这不是标准医治方法，抗菌药物在CSF中浓度适合，这种方法还是有道理的。（B-Ⅲ）
如果患者分流术后的感染来自分流器（而非细菌的血性传播），拔管是不是是最好医治方法？什么时候重新植管？
CSF分流术后感染的最好医治方法应是拔管（包括颅内和部份皮下引流管），同时给予适当的抗菌医治。分流术后感染引发的脑室炎在置外引流管后好转得更快些，并且引流管的存在可继续医治脑积水，直至清除感染。如果体内引流管不拔除则治愈率很低，由于许多致病菌都可以粘附在这些假体上，从而在抗菌医治中存活下来。
分流管再植入的时间取决于致病菌的种类、置外引流管后CSF细菌培养结果并据此肯定的感染严重程度，有时也取决于CSF生化结果。如果患者致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌，CSF常规正常，置外引流管后CSF细菌培养结果阴性，可以肯定拔管对治愈起了决定性作用，拔管后3天可重分流。如果致病菌是凝固酶阴性葡萄球菌，CSF生化不正常，那末直到CSF细菌培养阴性，并且蛋白浓度低于00mg/dL，再进行7天抗菌医治后可重分流。如果CSF细菌培养阳性，应继续抗菌医治，直到连续10天细菌培养均为阴性，再重分流。对金黄色葡萄球菌感染，连续10天细菌培养均为阴性可重分流。对革兰阴性杆菌，需用抗菌医治10～14天，有时根据临床病情变化延长疗程。一些专家建议重分流术前应先停药3天并视察是不是彻底清除了感染。这种方法可以选择，但不是每一个患者都必须的。
表7脑室内注射给药推荐用量
抗菌药物
逐日用量（mg）
万古霉素
5～01
庆大霉素
1～8
妥布霉素
5～0
阿米卡星
5～503
多粘菌素B
54
多粘菌素E
10
奎奴普丁/达福普汀
～5
替考拉宁
5～405
注：还没有资料提供脑室内注射抗菌药物的确切剂量。
1.大多数研究运用10mg或0mg；
.一般婴幼儿日剂量1～mg，成人4～8mg；
3.经常使用日剂量为30mg；
4.幼儿逐日mg；
5.一项研究中每48～7小时给药5～10mg。
细菌性脑膜炎患者重复腰穿的指征有哪些？
细菌性脑膜炎患者抗菌医治临床效果较好时，再次的CSF分析以便证实细菌是不是清除和脑脊液生化参数是不是改良不是常规需要的。当患者经适当的抗菌医治48小时后未见明显临床疗效时，应再次进行CSF分析。特别耐青霉素和头孢菌素的肺炎链球菌脑膜炎，且接受地塞米松医治者更应如此。新生儿革兰阴性杆菌脑膜炎，必须重复腰穿以证实CSF中细菌清除效果，由于抗菌疗程部份地由检查结果来决定。CSF分流术后感染患者，拔除体内分流装置后，可通过外引流管获得CSF进行分析，以肯定抗菌医治和引流的效果。
不同致病菌抗菌医治的疗程如何？
细菌性脑膜炎患者抗菌药的疗程更多是按经验来定，而非临床试验结果。我们推荐的方法见表8。需要强调的是这也并不是标准方法，疗程应根据患者临床效果而个体化。抗菌医治应静脉给药，确保药物在脑脊液中到达足够的浓度。
表8细菌性脑膜炎不同致病菌的抗菌疗程
致病菌
疗程（天）
脑膜炎奈瑟菌
7
流感嗜血杆菌
7
肺炎链球菌
10～14
无乳链球菌
14～1
需氧革兰阴性杆菌*
1
单核细菌增多性李斯德菌
≥1
注：新生儿疗程应更长些，CSF细菌培养阴性后再用周，或总疗程≥3周。
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